我武生物科技有限公司主办
“变态反应高峰论坛”会议演讲文章整理

特异性免疫治疗安全性

福州儿童医院 唐素萍 主任

特异性免疫治疗应用于临床有近百年的历史，在治疗当中不仅要关注地位和疗效，同时也要关注安全性，这对于提高患者的依从性和治疗来说是非常重要的。
特异性免疫治疗开始是皮下特异性免疫治疗，但在半个世纪以来，对于其安全性和疗效存在两种截然不同的观点，因此，停滞了一段时间，但近几年来大量的临床和基础研究已经证实了免疫治疗的安全性和疗效，同时，被认为是唯一能够治疗过敏性疾病的症状，以及能够阻断变态反应性疾病自然进程，特别是舌下特异性免疫治疗的安全性越来越得到人们的关注。

国外研究进展
过敏性疾病的有效治疗
过敏性哮喘和过敏性疾病之间的关系
有哮喘的有60～80％合并有过敏性鼻炎，有过敏性鼻炎的有20～38％合并有哮喘，因此，今年认为过敏性鼻炎和哮喘是一个气道、一种疾病的学说越来越受到人们的认可。
苏州呼吸学会的研讨，在美国专家学者和国内学者也都提出哮喘等过敏性疾病当中，有三大类可以同时治疗哮喘和过敏性比焉能的药物：一是抗IgE抗体的治疗，二是抗白三烯受体的治疗，三是免疫治疗，而且，免疫治疗是唯一对因的治疗，能够阻止疾病的病程进展的治疗。有文献报道，在过敏性鼻炎当中舌下免疫治疗以后，观察两年，只有3.7％的患者发展到哮喘，没有治疗的有20～38％发展为哮喘。重庆医科大学的黄因教授文章<01年实用临床儿科杂志－舌下免疫治疗对毛支>，毛支多数有家族史、湿疹史，无免疫干预多数会发展为哮喘，舌下免疫干预后，实验组较对照组明显小。

对症用药的局限性
285例患者，分为安慰剂和对照组治疗，对照组主要是弗替卡松吸入，观察2年，临床症状改善时，治疗组无症状的是96％，安慰剂组是85％，有显著的差异。但是，在停吸入治疗后，观察1年，两组无症状的评分是在一个界上。所以说，对症治疗并不能长期改变疾病的进程，也不能改变哮喘症状的发展和继续改善肺功能，有一定的局限性。

舌下含服10年长期疗效观察
对尘螨过敏的哮喘儿童进行4～5年舌下含服免疫治疗，终止后继续观察4～5年，发现舌下含服疗效持久存在。
有上海医科大和苏州**做了一个10年的观察，认为舌下含服可以维持2～10年。

SCIT安全性
皮下注射是一种传统的给药方式，使用至今已有近百年历史，疗效已经得到确认。
1987年，美国变态反应、哮喘和免疫学学会（AAAAI）发表了一份完整的分析报告，其中包括了从1945～1984年间的46例死亡病例，30例有足够的可供分析的数据。这30例中的6例是由皮试而导致的，而另24例是由免疫治疗引起的。这些病例的平均年龄是33岁。
1986年，英国药物安全委员会报告了26例自1957年以来与免疫治疗有关的死亡病例，这份报告强调了由于急性哮喘而导致死亡的重要性。
英国将SCIT定为会引发严重不良反应，高风险的治疗方式，报道的系统性不良反应率为0.05-2.9%，致命反应率为：两百万分之一！
因变应原免疫治疗发生过敏性休克而死亡的问题是英国限制免疫疗法使用的主要原因。1986年9月英国安全用药委员会主席为了脱敏疫苗的毒性问题写信给联合王国全体医生有3条意见：1免疫治疗只能在具备全套心肺复苏设备，并且随时可用上的医务单位中进行；2免疫治疗哮喘要特别谨慎；3注射治疗后至少患者留观2小时。

早期研究SCIT不良反应发生率偏高 。
但是HURST等研究显示，1,144,000次注射系统性不良反应发生率为0.005%，虽然发生率较低，但是还是有发生严重不良反应甚至是死亡的危险。SLIT由于安全性高渐渐得到关注。
2例患者在使用花粉SCIT后出现了严重系统性不良反应，停止了SCIT。2位患者都随后转向更安全的SLIT。SLIT的不良反应安全于SCIT，没有严重不良反应的报道（使用单一标准化变应原，非冲击疗法）。

SLIT 安全性-早期研究
SLIT报道显示其安全性远远高于SCIT，绝大多数SLIT安全性文献报道显示没有严重不良反应和威胁生命的不良反应。绝大多数反应只是轻微的，具有自限性的反应，只有少数需要使用症状控制药物和剂量调整。没有出现有关SLIT死亡的报道。

SLIT 安全性-国外研究
1999年 DI Rienzo报道，268例患儿（2-15岁）经过3个月到7个月的随访发现，96000次用药没有出现明显的副反应，3%患者出现过不良反应，不良反应发生率为0.0083%，出现7例系统性反应包括胃肠道反应、眼痒和鼻炎,在没有经过治疗后缓解了，没有威胁生命的系统性不良反应发生。
2001年Andre通过8个双盲安慰剂对照临床试验显示，没有严重不良反应发生，治疗组在胃肠道和口部症状发生率高于对照组，从脱落上看，690例患者（包括218例儿童）31例脱落，安慰剂脱落11例，治疗20例，没有统计差异。总的看来，儿童和成人之间不良反应和脱落相似。

SIT 安全性-关注点
1?? 哮喘患者使用SIT安全性
2?? 低龄患儿使用SIT安全性

SLIT 安全性-哮喘患者
由于早期的研究表明SCIT会增加威胁生命的哮喘的发生，所以哮喘患者使用SIT成为关注的问题，研究在哮喘患者使用SLIT安全性非常重要。
PAJNO研究表明，344例5-12岁的哮喘患儿使用SLIT至少37个月，大约10%出现副反应，主要出现在递增期，大多数反应表现为疲劳和头痛，占出现反应患儿的4.4%，没有明显证据表明与免疫治疗直接有关。
除了头痛和疲劳，其他不良反应发生率为0.015%，仅有2例患者（0.88%）出现喘息症状（1例轻度1例中度），没有严重不良反应发生，证实了SLIT的在哮喘患者使用中的安全性。

SLIT 安全性-低龄儿童
在5岁以下低龄儿童中使用SLIT也是大家关注的焦点，Agostinis 研究显示 36例23个月-3岁10个月的哮喘和鼻炎患儿使用SLIT，2例出现胃肠道反应，发生率为0.0071%，1例轻微，另1例中度在剂量调整后得到控制。此研究显示在5岁以下儿童中使用SLIT的安全性。

SLIT安全性荟萃分析
国外某作者收集了25篇文章进行分析：低剂量组的文章是12篇，比SCIT高1～50倍的免疫治疗的**浓度，低剂量组的文章是13篇，比SCIT高50～100倍。分析结论：高低剂量组间全身不良反应发生率无统计学差异，不良反应发生率与剂量无依赖关系。
另一个研究：高剂量组是99949例次注射，低剂量组是98604例次舌下用药，高低剂量组分别有276、483例次不良反应，即198553次用药，出现759例次不良反应，发生率为38.2/10000；其中没有出现严重不良反应。

SLIT 安全性-冲击疗法

?????????? 多种过敏原混合的SLIT
混合种类：0.5ml链格孢属真菌（1：20W/V），1.0ml标准猫毛（10000BAU/ml），0.5ml狗上皮（1：10W/V），0.25ml标准草混合液（10000BAU/ml），1.0ml豚草混合液（1：20W/V），0.5ml普通杂草混合液（1：20W/V），合并3.7ml生理盐水。
第二天舌下含服6滴变应原几分钟后，两手出现皮疹，在服用抗组胺药物后得到控制，询问医师后建议继续使用.
第三天再次舌下含服6滴变应原后手、腿出现皮疹，在最严重的时候，出现呼吸、行动困难，头昏眼花等症状。在这次后，患者停止了舌下脱敏治疗。

SLIT 安全性-过敏性休克
36岁的妇女使用乳胶进行舌下脱敏，选用冲击疗法。在4天内达到最大剂量，舌下含服25滴*500μg/ml最高剂量和浓度20分钟后出现皮疹，同时伴随哮喘发作，出现过敏性休克！
Azienda Ospedaliera C 虽然仅仅报道了1例SLIT休克，但是它否定了SLIT即使采用冲击疗法甚至省略递增过程等也是安全的假设；同时也说明了在一定范围内不良反应才无剂量依赖关系。
SLIT的安全性立即成了关注的热点。

SLIT 安全性-休克后再次脱敏
出现过敏性休克后，Azienda Ospedaliera C将冲击疗法改为普通的渐进递增疗法 (usual)，重新开始舌下脱敏。发现患者最大耐受剂量为 2滴 *500μg/ml，在20个月SLIT后，患者皮肤点刺试验表明敏感性明显减低，同时耐受剂量增加为3滴。
在出现过敏性休克后，使用更安全递增方式的SLIT，2年后同样可以脱敏成功。

SCIT 安全性-国内研究
采用问卷方式作1974~1995年回顾性调查，发函给使用SMU-Df免疫治疗的医院和医师，问卷评估1974~1995年用皮下注射粉尘螨变应原使用:846342例次中发生142例次全身性不良反应，总发生率为0.0168% ，其中全身性荨麻疹、哮喘大发作、血管神经性水肿和过敏性休克的发生例次分别为69例次、65例次、6例次和2例次，其发生率依次为0.0082%、0.0077%、0.0007% 和0.0002%(百万分之七和百万分之二)。
发生全身性不良反应的时期：皮试时发生不良反应共有18例次，免疫治疗剂量递增期最多为96例次，剂量维持期14例次，不详l4例次，在剂量递增期96例次中有3例次（即3%）发生在第一次注射时。
出现全身性不良反应的时间：全身性不良反应在注射后30min内出现的有32例次，1h与2h各6例次，后期反应3h～48h为88例次。由此可见强调病员注射后在门诊室留察30min是有必要的,以防即刻反应出现。后期反应3h-48h诱发哮喘大发作的机率最高。
不良反应的原因分析――反馈41例次全身性不良反应发生的原因归纳如下：哮喘发作期注射诱发22例次、注射浓度过大差错14例次、注射剂量过大(1：5 000 w／v l m1)差错3例次、肌肉注射差错1例次和间断治疗时间过长未减量1例次。
虽然皮下注射休克发生率极小，但仍然应该提高警惕

SLIT安全性分析
2007年10月中华儿科杂志发表了舌下含服粉尘螨滴剂治疗儿童过敏性哮喘和变应性鼻炎的临床评价。
?? ?目的：评估舌下特异性免疫治疗药物“粉尘螨滴剂”治疗儿童过敏性哮喘和鼻炎的疗效和安全性???
?? ?方法：采用随机、双盲、安慰剂对照、平行分组的研究方法，将278例年龄4-18岁粉尘螨过敏的哮喘和（或）鼻炎患儿随机分为治疗组（139例）和安慰剂组（139例），分别给与舌下含服“粉尘螨滴剂”和安慰剂，治疗第2，3，4，6，10，14，18，22周进行随访，治疗25周结束疗效和安全性观察。
临床试验期间278例患儿共有60人发生不良事件，共计99例次，其中试验组33人，计55例次，对照组27人，计44例次，但两组差别无统计学意义(P＞0.05)。99例次不良事件中与研究药物有关及可能有关的20例（试验组12例，对照组8例），主要表现为局部皮疹；有4例（试验组3例，对照组1例）因不良事件退出，治疗组不良反应发生率为22.6/10000。

SCIT 临床安全性体会
我院哮喘防治中心与丹麦爱尔开公司合作引进了：“安脱达”－螨标准化变应原，于2005年4月至今共入组患儿23例其中男14例、女9例。共有7人发生不良事件。总注射384例次。?????????????
发生全身不良反应：哮喘症状发作3例次、胸闷6例次、荨麻疹1例次、湿疹鼻痒加重1例次，无发生全身严重不良反应事件。
发生局部不良反应：注射部位局部红晕15例次，范围3－5cm。

SCIT －不良反应分析
哮喘症状发作3例次，均为轻度哮喘发作，其中2例是发生在剂量递增期，其中1例在注射第一瓶第一次剂量20分钟后，出现胸闷哮喘发作。3例患儿经万托林雾化后哮喘症状均缓解，家长因担忧不良反应而停止SIT。
在免疫治疗过程中，因各种原因脱落患儿15例，其中2例到香港就读，在香港继续免疫治疗外，终止治疗人数为13例，占总治疗人数的56.5%。
脱落的原因调查分析: 7例担心不良反应，2例外地患儿因交通不便，2例患儿因不接受注射，2例治疗费用过高。

SLIT 安全性临床体会
我院哮喘防治中心于2007年10月开始使用“粉尘螨滴剂”（浙江我武生物科技有限公司提供）进行舌下特异性免疫治疗儿童过敏性哮喘和变应性鼻炎入选病例62例，男36例，女26例。治疗期间无一例严重不良反应发生。
全身不良反应 ：2例占3.2%,其中1例在服用第4瓶时，出现哮喘轻度发作，使用万托林气雾剂吸入后咳喘缓解。1例表现局部皮疹及胃部不适。
局部不良反应 ：舌下感觉麻、痒1例，占1.6％。

SLIT 不良反应分析
1例患儿在增加浓度时，出现轻度哮喘发作，我们采取逐渐增加滴数方法，先用4号1滴服用1周后再增加到2滴，渐增至3滴服用，患儿未出现哮喘发作。
1例出现胃部不适，经改在晚上临睡前服用患儿症状消失，并采取逐渐增加滴数方法，待皮疹消退后再维持用药。
对1例局部感觉麻、痒患儿，将一次剂量分次滴入，另加少量凉开水含服。

SLIT 安全性-总结
1 虽然SLIT安全性高，但是还是建议使用国际上推荐的单一标准化的变应原进行脱敏治疗。
2脱敏治疗建议递增过程是一个患者可以接受的循序渐进的过程，不建议使用冲击疗法。
3 国内SLIT安全性的研究较少，有待研究进一步研究。

版权归81guomin网及相关专家所有。未经许可，不得转载。